Proyecto LUPA

Durante siglos el hombre ha tenido una estrecha relación con los perros. En el trabajo pastoril, para la seguridad y, lo más importante, para compañía. Pero ahora, los perros están sumando un nuevo papel: ayudar a los médicos e investigadores a identificar mutaciones genéticas que generan enfermedades en los seres humanos.
"Los perros sufren enfermedades muy parecidas a los seres humanos", asevera Kerstin Lindblad-Toh, profesor de de la Universidad de Uppsala en Suecia y del MIT. "Por ejemplo, si usted le pregunta al dueño de un perro qué tipo de enfermedades puede sufrir su mascota, dirán cáncer, alergias, enfermedades de los ojos."
El experto agregó que muchas enfermedades caninas podrían compartir la misma base genética que la de los seres humanos y como los perros han sido criados en poblaciones aisladas debido a las diferentes razas- suele ocurrir que es más fácil detectar en ellos defectos genéticos que conduce a una enfermedad y extrapolarla luego a los seres humanos.. Una vez que el gen culpable y alterado se ha encontrado en el genoma de un pero, se facilitaría buscar las mismas mutaciones en el hombre.
"Por ejemplo hemos encontrado una mutación genética que genera una ceguera que suele afectar a los dachshunds. Y se conoce una condición similar en los seres humanos. Esto es, apenas, un ejemplo de muchos.

Proyecto LUPA
Un nuevo consorcio europeo, denominado LUPA, reúne a 20 facultades veterinarias de 12 países de Europa que trabajarán en conjunto para recoger 10.000 muestras de ADN de perros pura raza, comparando los animales sanos con otros afectados por enfermedades similares a las de los seres humanos.
El análisis del genoma de los perros afectados en comparación con los sanos de la misma raza podría permitir identificar los genes implicados en los mecanismos de dichas enfermedades.
El proyecto que va a cuatro años- se propone inicialmente a identificar marcadores genéticos de enfermedades de perros y ayudar a reducir el alto nivel de enfermedad hereditaria en los perros de pura raza. La identificación de estos genes implicados en el desarrollo de la enfermedad posiblemente ayudaría a entender los mecanismos de diversas patologías.

Otro ejemplo, de esta hermandad se verifica en un caso sueco:

En Suecia, más de un tercio de las hembras de Springer Spaniels son diagnosticadas con tumores mamarios, análoga a los cánceres de mama en los seres humanos. Y también se ha verificado un aumento del riesgo de tumores mamarios malignos en otras razas, incluyendo Cocker Spaniels, pastores alemanes y Boxers, lo que sugiere que estas razas pueden llevar los factores de riesgo genético para este tipo de cáncer.
Si los genes implicados en la enfermedad puede ser señalado esto podría proporcionar una nueva oportunidad de mejorar la prevención, diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama humano.

Gracias a las vacunas y a los nuevos tratamientos, la mayoría de las enfermedades bacterianas y virales están controladas. En cambio, hoy en día los veterinarios ven muchos más perros que sufren enfermedades genéticas. Una enfermedad genética es el resultado de una anomalía en el genoma del individuo, ya sea heredada o en la cual el factor hereditario parece tener un papel principal. Estos trastornos de origen genético son bastante frecuentes en los perros de pura raz.
En el perro se han identificadocasi 480 enfermedades hereditarias. Mientras que en humanos la frecuencia de enfermedades genéticas no excede el 0,1%, muchas enfermedades hereditarias caninas se encuentran en frecuencias entre el 10 y el 40% en perros de ciertas razas. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de desarollar herramientas que permitan reducir la frecuencia de estas enfermedades hereditarias en la población canina, siendo éste uno de los primeros logros por conseguir del proyecto LUPA.
Enlaces útiles:Inherited Disease in dogs - Cambridge University
Canine Inherited Disorders Database

¿Cómo reducir la frecuencia de enfermedades hereditarias?
La frecuencia de enfermedades hereditarias puede ser reducida gracias a una buena práctica de los criadores. Para ello necesitamos saber:- ¿Cómo se hereda la enfermedad (es decir el tipo de herencia)? En muchas de las enfermedades que se creen hereditarias no se conoce el patrón específico de herencia. Las razas con un mayor riesgoa desarollar una condición determinada, en comparación con otras razas de perros, se conocen como razas predispuestas. - ¿Cómo identificar la enfermedad lo más rápido posible? - ¿Cómo reconocer los individuos portadores de la enfermedad pero que no están afectados clínicamente? Los análisis de ADN son pruebas excelentes ya que pueden ser empleados muy pronto en la vida del animal (desde su nacimiento) y permiten identificar los animales portadores sin ambigüedad. Preferiblemente, los perros afectados y sus parientes próximos no deberían ser empleados en los esquemas de selección.
Gen, mutación y análisis de ADN: ¿Qué son?
El ADN es una molécula grande formada por 4 unidades básicas unidas una a otra a lo largo de una larga cadena. Si a cada unidad le asignamos una letra, entonces podremos ver el cromosoma como una larga cadena de letras e imaginarnos los genes como palabras dispersadas a lo largo del cromosoma. Estas palabras tienen un significado especial para las moléculas que trabajan en cada célula, y encierran una serie de instrucciones sobre lo que estas moléculas deben fabricar. Cualquier error en una palabra hace inteligible las instrucciones y, en consecuencia, las moléculas no fabrican más el producto necesario o bien hacen un producto defectuoso. Estos errores en los genes son llamados MUTACIONES. Básicamente, existen dos tipos de mutaciones: dominantes o recesivas. Cada célula de nuestro cuerpo (excepto espermatozoides y óvulos) tienen dos copias de cada gen (una que proviene del padre y otra que proviene de la madre). Una mutación es dominante cuando un error en una sola de las dos copias del gen es suficiente para provocar la enfermedad en el individuo. Mientras que una mutación recesiva requiere que las dos copias del gen lleven la mutación para que el individuo sufra la enfermedad. Muchos trastornos genéticos del perro tienen un modo de herencia de tipo recesivo. Algunos tipos de herencia son más complejos, siendo debidos a errores en más de un gen y se conocen como enfermedades poligénicas. Enfermedades como el cáncer, las enfermedades cardiacas, las enfermedades inmunitarias y la epilepsia son poligénicas. Los trastornos poligénicos son también influenciados por factores ambientales. La mayoría de las enfermedades estudiadas en el proyecto LUPA pertenecen a esta categoría.
El test de ADN:
Cuando se conoce la mutación exacta causante de la enfermedad, el diagnostico es precioso. La parte del gene que flanquea la mutación puede ser fácilmente sintetizada en el laboratorio por un proceso llamado Reacción en Cadena de la Polimerasa o PCR (del inglés, Polymerase Chain Reaction). Este método permite amplificar regiones específicas del genoma a partir de una muestra pequeña de ADN de manera muy rápida. El ADN de un individuo puede obtenerse a partir de cualquiera de sus células. A menudo se extrae de una pequeña muestra de sangre o raspando algunas células al interior de la boca. Una segunda manera de identificar mutaciones se conoce omo ligamiento (en inglés, linkage). Existen regiones de ADN (marcadores) que por su proximidad al defecto genético se dice que están ligadas y que co-segregan con el gen deficiente. Cuanto más ligado está el marcador a la enfermedad mayor es la precisión del test.
¿Qué nos reserva el futuro?
Los tests genéticos están muy extendidos en el mundo del perro. El objetivo de este proyecto europeo es de descubrir regiones en el genoma del perro específicamente asociadas con las enfermedades poligenénicas. Esto permitirá desarrollar tests de ligamiento para detectar a aquellos individuos portadores. Finalmente, progresivamente podremos determinar las mutaciones exactas asociadas a estos trastornos y verificar si existen mutaciones humanas homólogas que puedan explicar las enfermedades similares en el hombre.
Lista de las razas seguidas en el marco del proyecto LUPA
Lista de las enfermedades estudiadas

Algo de genética

La primera comparación genética detallada de perros domésticos de pura raza propone cambiar los libros de texto con nueva información sobre la clasificación de razas y con pistas que podrían mejorar la salud canina al mejorar la comprensión de los más de 350 trastornos hereditarios que afectan a los perros, entre los que se encuentran el cáncer, las enfermedades cardíacas, la epilepsia, la ceguera y la sordera.

Al analizar y comparar de forma cuidadosa la información genética de perros que representaban 85 razas, los investigadores se sorprendieron al descubrir relaciones que anteriormente eran desconocidas entre las razas existentes y al descubrir nuevos detalles que sugieren que razas completamente insospechadas se encuentran entre los descendientes más antiguos de los antepasados tipo lobo de los perros.

Los investigadores, conducidos por Elaine A. Ostrander y el investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Leonid Kruglyak, publicaron sus resultados en un artículo publicado en el número del 21 de mayo de 2004, de la revista Science . Kruglyak y Ostrander se encuentran el Centro de Investigación de Cáncer Fred Hutchinson. Otros coautores son de la Universidad de Washington y de la Universidad de Missouri.
“En toda investigación sobre perros, el interrogante que surge una y otra vez es la forma en la que las razas modernas se relacionan genéticamente entre sí”, dijo Ostrander, cuya investigación se ha centrado en la utilización del poder de la genética para comprender las enfermedades caninas. “La respuesta a este interrogante es importante para la identificación de genes de enfermedades, porque si conocemos un subconjunto de razas que comparten un mismo linaje, entonces sabremos cómo agruparlas cuando se trabaja en una enfermedad en particular. Por ejemplo, si se estudia el linfoma y se sabe que un subconjunto de razas asiáticas comparten un mismo linaje, se podría agrupar datos de esas razas, en lugar de considerarlos por separado, para tener más poder estadístico”, dijo.
Para sus análisis, los investigadores obtuvieron la ayuda del American Kennel Club (AKC) y de criadores de perros a lo largo del país para adquirir muestras de ADN mediante el raspado del interior del carrillo de perros de pura raza. Las muestras fueron tomadas en exhibiciones de perros y directamente recibidas de dueños.
“A pesar de que sólo analizamos ochenta y cinco razas de las cientos de razas conocidas, esas ochenta y cinco incluían a la gran mayoría de las razas populares”, dijo Ostrander. “Sólo las 20 razas principales, que incluyen al Labrador Retriever, al Pastor Alemán y al Dachshund, representan cerca del setenta por ciento de todas las razas registradas en el AKC”.
Para comparar las razas, los investigadores analizaron las muestras de ADN de los raspados del interior del carrillo para buscar diferencias sutiles entre marcadores genéticos, llamados loci microsatelitales, entre los perros. El análisis cubrió 414 perros que pertenecían a las 85 razas estudiadas.

Kruglyak y sus colegas realizaron análisis estadísticos detallados de los datos para detectar los patrones que revelarían las diferencias genéticas entre las razas. Los investigadores también intentaron determinar si las diferencias genéticas que encontraron podrían producir algún tipo de clasificación genética general de las razas de perros.
“El primer descubrimiento importante fue que las distintas razas son bastante distintas desde el punto de vista genético”, dijo Kruglyak. “Los perros de una raza particular son mucho más similares entre sí que a los perros de distintas razas. Estas diferencias son tan distintas que podríamos simplemente poner el patrón genético de un perro en la base de datos y la computadora lo podría relacionar con una raza”.
“El descubrimiento fue un poco sorprendente porque la mayoría de las razas son bastante recientes y fueron aisladas genéticamente de modo formal recién en el siglo diecinueve, con el advenimiento de los clubes de razas y de los estándares de razas”, dijo Kruglyak. “Es una diferencia mucho más llamativa de la que se observa entre las poblaciones humanas que evolucionaron en distintos continentes”, dijo.
Las comparaciones genéticas también les permitieron a los investigadores agrupar muchas razas según linajes compartidos. Los investigadores encontraron cuatro de tales grupos, entre los cuales la separación de razas más antigua probablemente se llevó a cabo en el siglo 19, cuando las razas se establecieron formalmente.
Los investigadores dijeron que se sorprendieron de que el grupo que contenía las razas más antiguas de orígenes asiático y africano incluyeran tal diversidad de razas -tales como el Basenji, el Saluki, el Afgano, el Lhasa Apso, el Pequinés, el Sharpei, el Shih Tzu, el Akita, el Malamute de Alaska, el Husky Siberiano y el Samoyedo-. Todas estas razas resultaron ser las más relacionadas con los antepasados lobos de los perros, dijeron los investigadores.
Fue notable que no se encontraran en este antiguo grupo varias razas que por mucho tiempo habían sido consideradas por los criadores como las más antiguas, entre las que se encuentran el Faraón Hound y el Podenco Ibicenco -que se encuentran representadas en las paredes de las tumbas egipcias-. Los investigadores dijeron que su análisis indica que los representantes modernos de estas razas fueron recreados en épocas más recientes mediante combinaciones de otras razas. Los investigadores también encontraron evidencias genéticas de un origen reciente para el Cazador de Alces Noruego, que se creía tenía un antiguo origen escandinavo.
Otro grupo de razas que se agruparon genéticamente incluyó a los perros de tipo mastín, tales como el Bull Mastiff, el Bulldog y el Rottweiler. Un tercer grupo incluyó a los perros de pastoreo y un cuarto incluyó a los terriers y a los perros de rastreo.
Futuros estudios incluirán análisis más detallados para centrarse en las diferencias que existen en cada raza y entre razas relacionadas. Tales descubrimientos podrían proveer de pistas aún más profundas sobre los orígenes de las enfermedades hereditarias a las cuales esas razas son susceptibles, dijeron los investigadores.
http://www.hhmi.org/

Un gen es lo que determina la diferencia de tamaños en los perros

Científicos estadounidenses descubrieron que la mutación de un solo gen es lo que establece la diferencia de tamaños entre las distintas razas de perros. La novedad fue publicada en la última edición de la prestigiosa revista Science, el 5 de abril. Al estudio lo realizaron 21 genetistas de las universidades de Cornell, Utah y otras.
Los perros son los mamíferos con mayor variedad de tamaños. Según informaron diversas agencias de noticias, el trabajo se basó en el estudio de unos mil perros de agua portugueses, una raza en la que los ejemplares pueden pesar de 11 a 34 kilos. La clave fue hallada en una variación del gen IGF1, luego de una comparación del ADN, y de que identificaran la zona del genoma canino que difiere entre pequeños y grandes perros.
El IGF1 actúa sobre la producción de una hormona de crecimiento. Otro análisis reveló que los perros caniches son más grandes cuando su sangre contiene más de esta hormona. Una versión defectuosa de este gen puede ocasionar el pequeño tamaño de los ratones y también, en casos muy raros, en los humanos.
Para corroborar los datos obtenidos, una segunda etapa de la investigación se centró en 3.241 perros de 143 razas distintas, desde las más pequeñas a las gigantes: chihuahuas, lulús de Pomerania, pequineses, caniches enanos y reales, San Bernardos y Gran Danés. "Todos los perros que pesan menos de 9 kilos tienen la misma variación de este gen", explicó Gordon Lark, biólogo de la universidad de Utah quien calificó el hallazgo de "extraordinario".
"Es llamativo ver que una cantidad tan grande de razas de perros pequeños es producto de la mutación de un solo gen que afectó de manera constante el tamaño. Este trabajo demuestra la utilidad del modelo de investigación genética del perro doméstico para descubrir genes que juegan roles clave en los mamíferos", indicó Carlos Bustamante, profesor de la universidad de Cornell, otro de los autores del trabajo.
Elaine Ostrander, una de las responsables del Instituto Nacional de Investigación sobre el Genoma Humano (NHGRI), de Estados Unidos, que codirigió el estudio, remarcó que la familia del gen IGF1 cumple un papel importante en el cáncer de próstata: "Al aprender cómo los genes controlan el tamaño en los perros, avanzamos en nuestra comprensión sobre la manera en la cual se programa genéticamente el tamaño en los humanos, pero también sobre los mecanismos de enfermedades como el cáncer".
Según los investigadores, la mutación del IGF1 no existe actualmente en el lobo, animal del que el perro desciende en la evolución, por lo cual se cree que comenzó con la domesticación del animal por parte del hombre (hace 12.000 o 14.000 años).

Los investigadores suponen que pueden haberlo heredado de un lobo muy pequeño, que al no poder sobrevivir solo en la naturaleza se habría extendido bajo la protección de los humanos.

Algo sobre genética

Las mutaciones de genes causan enfermedades hereditarias

La Investigación de las enfermedades hereditarias en los perros, podría ayudar a determinar que animales pueden llevar un rasgo que produce enfermedad como por ej. la displasia de la cadera y dermatitis atópica. Recientemente, la mutación del gen responsable de la enfermedad de Willebrand (una patología que afecta la coagulación de la sangre, como la hemofilia), se ha identificado en el Caniche y Manchester Terrier . Las mutaciones de este gen que provoca esta enfermedad, se ha identificado en el Doberman Pinschers y Terriers escoceses . Actualmente, hay pruebas disponibles para determinar si los perros de estas razas llevan esta mutación. Otra investigación está intentando determinar genes responsable para la degeneración retiniana progresiva en los Labradores Retrievers y Caniches; la epilepsia canina; el hipotiroidismo; las cataratas; la enfermedad de Addison (el hipoadrenocorticismo); la nefritis hereditaria en los Cocker Spaniels; y displasia del codo en Labradores Retrievers.Se está haciéndo lo posible para "trazar" el genoma canino entero, así como esfuerzos similares se hicieron para trazar el genoma humano. Estos mapas ayudarán a determinar que genes son responsables para cada una de las patologías hereditarias. Terapéutica Genética Investigadores de la Universidad de Stanford y la Universidad de Pennsylvania han tratado una enfermedad heredada con éxito en perros utilizando la terapia genética. Su estudio involucró a perros con hemofilia con un defecto heredado específico. El gen correcto se combinó a una enfermedad benigna que produce el virus y se introdujo en los perros afectados. El defecto del gen se corrigió parcialmente en estos perros durante 8 a 17 meses dependiendo de la técnica utilizada. Estos tipos de tratamientos pueden evitar la muerte o prolongar la vida de los perros con hemofilia.Comentarios: La posibilidad de identificar las anormalidades genéticas en los animales domésticos sería preventivo de muchas enfermedades. La terapia genética haría las vidas de animales domésticos y sus dueños más feliz y más saludable.
Sorprende comparación genética de perros de pura raza
La primera comparación genética detallada de perros domésticos de pura raza propone cambiar los libros de texto con nueva información sobre la clasificación de razas y con pistas que podrían mejorar la salud canina al mejorar la comprensión de los más de 350 trastornos hereditarios que afectan a los perros, entre los que se encuentran el cáncer, las enfermedades cardíacas, la epilepsia, la ceguera y la sordera.
Al analizar y comparar de forma cuidadosa la información genética de perros que representaban 85 razas, los investigadores se sorprendieron al descubrir relaciones que anteriormente eran desconocidas entre las razas existentes y al descubrir nuevos detalles que sugieren que razas completamente insospechadas se encuentran entre los descendientes más antiguos de los antepasados tipo lobo de los perros.
Los investigadores, conducidos por Elaine A. Ostrander y el investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Leonid Kruglyak, publicaron sus resultados en un artículo publicado en la revista Science . Kruglyak y Ostrander se encuentran el Centro de Investigación de Cáncer Fred Hutchinson. Otros coautores son de la Universidad de Washington y de la Universidad de Missouri.
“En toda investigación sobre perros, el interrogante que surge una y otra vez es la forma en la que las razas modernas se relacionan genéticamente entre sí”, dijo Ostrander, cuya investigación se ha centrado en la utilización del poder de la genética para comprender las enfermedades caninas. “La respuesta a este interrogante es importante para la identificación de genes de enfermedades, porque si conocemos un subconjunto de razas que comparten un mismo linaje, entonces sabremos cómo agruparlas cuando se trabaja en una enfermedad en particular. Por ejemplo, si se estudia el linfoma y se sabe que un subconjunto de razas asiáticas comparten un mismo linaje, se podría agrupar datos de esas razas, en lugar de considerarlos por separado, para tener más poder estadístico”, dijo.
Para sus análisis, los investigadores obtuvieron la ayuda del American Kennel Club (AKC) y de criadores de perros a lo largo del país para adquirir muestras de ADN mediante el raspado del interior del carrillo de perros de pura raza. Las muestras fueron tomadas en exhibiciones de perros y directamente recibidas de dueños.
“A pesar de que sólo analizamos ochenta y cinco razas de las cientos de razas conocidas, esas ochenta y cinco incluían a la gran mayoría de las razas populares”, dijo Ostrander. “Sólo las 20 razas principales, que incluyen al Labrador Retriever, al Pastor Alemán y al Dachshund, representan cerca del setenta por ciento de todas las razas registradas en el AKC”.
Para comparar las razas, los investigadores analizaron las muestras de ADN de los raspados del interior del carrillo para buscar diferencias sutiles entre marcadores genéticos, llamados loci microsatelitales, entre los perros. El análisis cubrió 414 perros que pertenecían a las 85 razas estudiadas.
Kruglyak y sus colegas realizaron análisis estadísticos detallados de los datos para detectar los patrones que revelarían las diferencias genéticas entre las razas. Los investigadores también intentaron determinar si las diferencias genéticas que encontraron podrían producir algún tipo de clasificación genética general de las razas de perros.
“El primer descubrimiento importante fue que las distintas razas son bastante distintas desde el punto de vista genético”, dijo Kruglyak. “Los perros de una raza particular son mucho más similares entre sí que a los perros de distintas razas. Estas diferencias son tan distintas que podríamos simplemente poner el patrón genético de un perro en la base de datos y la computadora lo podría relacionar con una raza”.
“El descubrimiento fue un poco sorprendente porque la mayoría de las razas son bastante recientes y fueron aisladas genéticamente de modo formal recién en el siglo diecinueve, con el advenimiento de los clubes de razas y de los estándares de razas”, dijo Kruglyak. “Es una diferencia mucho más llamativa de la que se observa entre las poblaciones humanas que evolucionaron en distintos continentes”, dijo.
Las comparaciones genéticas también les permitieron a los investigadores agrupar muchas razas según linajes compartidos. Los investigadores encontraron cuatro de tales grupos, entre los cuales la separación de razas más antigua probablemente se llevó a cabo en el siglo 19, cuando las razas se establecieron formalmente.
Los investigadores dijeron que se sorprendieron de que el grupo que contenía las razas más antiguas de orígenes asiático y africano incluyeran tal diversidad de razas -tales como el Basenji, el Saluki, el Afgano, el Lhasa Apso, el Pequinés, el Sharpei, el Shih Tzu, el Akita, el Malamute de Alaska, el Husky Siberiano y el Samoyedo-. Todas estas razas resultaron ser las más relacionadas con los antepasados lobos de los perros, dijeron los investigadores.
Fue notable que no se encontraran en este antiguo grupo varias razas que por mucho tiempo habían sido consideradas por los criadores como las más antiguas, entre las que se encuentran el Faraón Hound y el Podenco Ibicenco -que se encuentran representadas en las paredes de las tumbas egipcias-. Los investigadores dijeron que su análisis indica que los representantes modernos de estas razas fueron recreados en épocas más recientes mediante combinaciones de otras razas. Los investigadores también encontraron evidencias genéticas de un origen reciente para el Cazador de Alces Noruego, que se creía tenía un antiguo origen escandinavo.
Otro grupo de razas que se agruparon genéticamente incluyó a los perros de tipo mastín, tales como el Bull Mastiff, el Bulldog y el Rottweiler. Un tercer grupo incluyó a los perros de pastoreo y un cuarto incluyó a los terriers y a los perros de rastreo.
Futuros estudios incluirán análisis más detallados para centrarse en las diferencias que existen en cada raza y entre razas relacionadas. Tales descubrimientos podrían proveer de pistas aún más profundas sobre los orígenes de las enfermedades hereditarias a las cuales esas razas son susceptibles, dijeron los investigadores.